经典力作|宋尔卫-microRNA调节肿瘤的自我更新
编者按：总是会有人说，周杰伦的经典歌曲是《稻香》，《双节棍》等；刘德华的《忘情水》，《来生缘》等，这些歌曲都是百听不厌，常听常新的，而且听起来的感觉都是不一样的。但是，怎么评价学术界的经典文章或者是成名作呢？有的人认为，发的影响因子越高越好，这样就是经典文章。但是，iNature认为，作为经典文章，肯定使用的人很多，而且看的人也是拍手叫绝，所以我们是根据总引用量，来客观的评价一篇文章。今天就推出种宋尔卫引用量的一篇文章（非综述类），以飨读者。
iNature：癌症可能由罕见的自我更新的肿瘤起始细胞（T-IC）引起。然而，T-IC如何自我更新，多能性分化和致瘤性仍然是模糊的。因为miRNA可以调节细胞命运的决定过程，所以宋尔卫研究组比较了来自乳腺癌细胞的自我更新和分化细胞中的miRNA表达，以及来自1°乳腺癌的乳腺T-IC（BT-IC）和非BT-IC中的miRNA表达。 let-7 miRNA在BT-IC中显著降低，并且随着分化程度而增加。用let-7慢病毒感染BT-IC，可以减少NOD / SCID小鼠的增殖，球囊形成和未分化细胞的比例，以及肿瘤形成和转移，而反义寡核苷酸拮抗let-7，增强非体外自我更新-T-IC。增加let-7，同时减少H-RAS和HMGA2的表达水平，这俩个都是let-7的靶标。在富含BT-IC的细胞系中，沉默H-RAS减少自我更新，但对分化没有影响，而沉默HMGA2增强分化，但不影响自我更新。因此let-7通过沉默多个靶标来调节多种BT-IC干细胞样性质。
癌症干细胞假说提示许多癌症维持需要稀少的缓慢分裂的“癌症干细胞”（或肿瘤起始细胞，T-IC），快速分裂的扩增细胞（早期前体细胞，EPC）和分化肿瘤细胞。在血液，脑，乳房，前列腺，肝脏，胰腺和结肠癌中已经初步确定了T-IC。
let-7加工过程
自我更新并可分化为多种谱系的T-IC在免疫缺陷小鼠中是高致瘤性的。根据假设，T-IC不仅是肿瘤的来源，而且可能是会涉及肿瘤进展，转移，对治疗的抵抗以及随后的肿瘤复发等过程。通过选择Hoechst染料的阴性（SP）细胞，通过分选CD44 + CD24- /低细胞，富集乳腺T-IC，或者通过从悬浮培养物中分离自我复制细胞（“微球体”）的球形团簇。然而，这些方法纯化了T-IC和一些EPC。
肿瘤起始细胞组成
由于miRNAs调节分化，可以作为肿瘤抑制因子或癌基因来调节肿瘤的发展和预后，宋尔卫等人研究了miRNA表达的差异是否可能将BT-IC / EPC与其更分化的后代区分开来。已知miRNA有助于维持胚胎干（ES）细胞的特性，因为缺乏miRNA加工的ES细胞不能维持。以前的研究显示胚胎或组织干细胞中miRNA表达的总体降低，并且特定的miRNA的变化与ES细胞自我更新和分化有关。此外，miRNA表达谱可以帮助定义某些癌症的阶段，亚型和预后。
乳腺癌干细胞的富集过程
因为BT-IC对化学疗法相对耐受，所以宋尔卫研究组能够通过乳腺癌细胞，在用化学疗法治疗的NOD / SCID小鼠体内，传代产生大量BT-IC-富集的细胞。非常有趣的是，宋尔卫研究组发现，与更多分化的癌细胞相比，BT-IC中的miRNA表达全面下降。特别地，由细胞系或1°患者肿瘤产生的BT-IC，let-7家族不会表达，同时随着分化而增加。
HMGA2沉默减少未分化的细胞
通过表达let-7而不是其他差异表达的共有序列，在BT-IC中或拮抗let-7在更多分化的细胞中，发现let-7调节乳腺癌干细胞的体外自我更新，多能分化，以及能够在NOD / SCID小鼠中形成可以连续移植和转移的肿瘤的能力。 let-7靶标RAS和HMGA2的蛋白质表达，在BT-IC中高并且在分化期间沉默。 RAS沉默有助于失去自我更新，但不影响多能分化，而沉默HMGA2增强多向分化，但对自我更新没有影响。
let-7的过表达抑制肿瘤的生长
尽管T-IC在越来越多的癌症中存在，但癌症干细胞假说仍然是一个假设。宋尔卫的研究结果需要考虑到T-IC可能的表型异质性，如最近针对神经胶质瘤所提出的证据以及肿瘤起始后，继发于其他突变的乳腺肿瘤细胞的异质性或表观遗传变化。癌症干细胞假说的另一种可能性也需要记住。最近的一项研究表明，T-IC可能是异种移植的人工产物，由能够在小鼠的支持下存活的少数细胞组成，而不是由异种肿瘤微环境提供的人类生长因子组成。
let-7 表达的降低，促进肿瘤的转移
事实上，当将Eμ-c-myc转基因小鼠中产生的小鼠淋巴瘤细胞移植到同基因小鼠中时，缺乏干细胞标记物的淋巴瘤细胞也能形成肿瘤。然而，临时定义的T-IC对异种微环境的适应性更强，也可能是其能够种植同源肿瘤位点的能力而决定。正如最近人类ES细胞所显示的，T-IC的多能性可能不仅产生肿瘤，而且产生支持维持细胞所必需的支持性细胞。
原文链接
http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(07)01417-1
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