-----背景介绍-----

2017年11月9日，《自然》（Nature）杂志以长篇研究论文（Article）形式发表了中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室蔡时青研究组题为《胶质细胞-神经元信号的遗传多态性调节衰老速度》的研究工作。

图：神经肽介导的胶质细胞-神经元信号通路的遗传多态性调控衰老速度。a-c，野生线虫雄虫交配、进食和运动能力随衰老的退化情况。d，神经肽（RGBA-1）及其受体（NPR28）编码基因在野生线虫间的遗传多态性。e，衰老速度调控机制的模式图。

该工作首次揭示了个体之间衰老速度差异的遗传基础，发现一条新的信号通路调控动物衰老，阐明了神经肽介导的胶质细胞-神经元信号在衰老速度调控中的重要作用，是近年来衰老领域取得的重要突破。调控个体之间衰老速度差异的基因已经历了长期的进化选择，对生长和繁殖一般没有不良影响，有望成为抗衰老的潜在靶点。该工作为抗衰老研究提供一个全新视角，进一步解析个体之间衰老差异将有助于我们系统地理解健康衰老的调控机制。

该研究由博士后尹江安和博士研究生高革在蔡时青研究员的指导下完成，实验室研究助理刘喜娟、康心蕾和助理研究员李凯也发挥了重要作用。该研究得到中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所李海鹏研究组，中科院生化所分子生物学平台，中科院植生所公共技术服务中心的帮助。本课题获得中国科学院和国家自然科学基金委员会项目资助。

iNature：我代表iNature编辑组，祝贺你们在Nature上顺利发文。

尹江安：谢谢，我们的工作离不开蔡老师的悉心指导，同时其他作者也做了非常大的贡献，论文能够顺利发表，这得益于大家的共同努力。

iNature：发Nature感觉怎么样？

尹江安：Reviewer的意见回来之后很兴奋，因为意见很积极，补完实验之后，就没有什么感觉了，接收了，还是很高兴的。

iNature：你感觉你们的文章为什么能够被Nature顺利接收呢？

尹江安：这主要有以下几个方面：1.我们研究的东西很重要，在老龄化严重的社会，健康衰老研究意义重大，我们找到了一条新的信号通路调控动物健康衰老；而且，我们从个体衰老速度差异这一全新视角研究健康衰老，这在衰老领域还是首次；2. 我们对衰老的进化提供了新的认识，以前的理论认为进化选择的基因往往有利于动物年轻时期的生长繁育而对在动物年老时会加速衰老，而我们发现进化选择的基因除了在年轻的时候给动物带来好处，也会延缓衰老。3.我们发现胶质细胞新的功能，以前大多认为胶质细胞只是起营养和支撑神经元的作用，但是现在我们发现胶质细胞可以释放神经肽，进而调节神经元的功能，在衰老中起关键作用。

iNature：你们投稿花了多久？

尹江安：我们投稿过程还是比较顺利的，从今年2月份开始投，4月底审稿意见回来，审稿意见很积极，要求补的实验也比较合理，经过三个月补实验和差不多一个月时间修改论文再投回去，9月初口头接收到10月份正式接收了，11月8号在线发表，还是比较快的。

iNature：对于这文章，你们都遇到什么问题呢？

尹江安：有俩个问题，困扰了我们很久，即影响不同野生线虫衰老速度差异的基因确定以及神经肽活性成分的确定。

iNature：你们是怎么解决这些问题的呢？

尹江安：一开始，我们通过杂交和遗传定位把这个候选基因定位到差不多300Kb的范围，里面包括几十个基因，我们就逐个去试，最后确定了相关的基因，这是一个未命名的基因。在这里，我要特别感谢CRISPR/Cas9技术的出现，否则对于这个基因的确定，还要再折腾一段时间。我们通过分析，发现这个基因编码的前体蛋白只有106个氨基酸且含有信号肽，这提示该基因可能编码神经肽。但先前组学分析全基因组神经肽并没有发现该基因编码的神经肽，提示该基因编码的神经肽可能含量很低，当然也有可能该基因不编码神经肽。为了确定该神经肽基因是否可能编码成熟的神经肽，我们想了多种方法比如用抗体IP内源神经肽等，折腾了大半年，还是一无所获。后来，通过HPLC-MS技术，终于把这个活性肽的成分给确定了。后面，我们的实验进展就比较顺利了。

iNature：对于这课题，还有什么人帮你吗?

尹江安：首先，生化所和植生所的平台老师给予了极大的帮助。还有我带过的一个实习生，我教她一些其他东西，她帮我一起养线虫，后面补实验的时候，由于实验多，我没时间养虫子，蔡老师专门请实验室的一名助理研究员帮我养虫子，然后我来提取神经肽并对其进行定量分析。最多的时候，整间房子都是我们养的虫子，从内源神经肽分离、鉴定到定量不同野生线虫神经肽含量差异，我们共计牺牲了约500万只成虫（线虫成虫约 1 mm）。

iNature：你们又是怎么找到神经肽的受体呢？

尹江安：我们首先在预测可能是神经肽受体的35个基因里面，通过RNA干扰筛选，幸运的是，我们找到了神经肽的受体。要是这35个基因里面找不到受体，我还得扩大范围从更多的G蛋白偶联的受体(GPCR)里面找，这估计得花更多的时间。

iNature：你们是怎么知道是胶质细胞分泌神经肽的呢？

尹江安：我们通过特异性敲除和特异性表达该神经肽基因后进行表型分析，这一正一反的实验，结果都表明胶质细胞中的神经肽基因调控衰老速度。

iNature：你是怎么看文献的？

尹江安：年级低的时候领域内文献我基本都会看，年级高的时候关注领域进展，但文献就看得就比较粗略，除非特别重要的进展文献我会仔细阅读。我还经常看一些领域外有趣的或者重要进展的文献，以拓宽自己视野。

iNature：怎么平衡好实验与运动级爱好的关系？

尹江安：再忙，还是要锻炼身体，毕竟身体是革命的本钱，这一点我做得不好。

iNature：研究生该怎么规划？

尹江安：对于第一第二年，大多数人处于茫然期，要学会快速看文章的能力，快速掌握实验技能并且领会自己课题的意义（与开题报告要求类似）及今后打算开展的研究内容（到转博时知道自己课题要做哪些内容，并有比较合理的时间表）；第三年开始进入快速出结果的阶段，分析和解决问题的能力快速增加，怎么分析解决问题我总结了3个字母，即MME：第一个M，是实验材料（Material），材料非常重要，其状态不好，实验结果不能说明任何问题；第二个M，是Manipulation，当你得到了合适的实验材料以后，你需要对其进行操纵，比如你想下调某个基因看表型，那么该基因的下调首先要得到确认，结果才有分析的价值；第三个是E，是Effect，也就是效果，当你前面两个M做到了，实验结果才可靠，结论才好下，后面如何进一步开展实验也就顺理成章了。第四、五年属于高年级了，在做研究、准备写论文的同时，应多参加国际会议和交流，这对开阔视野很重要，也会交到很多朋友，这个时候也应该逐步养成自己发现科学问题的能力。另外，研究生期间要重视给别人展示工作能力的培养和训练，多向有经验的人学习。还有一点在整个研究生期间十分重要的事情就是抗压能力，困难是最好的朋友，仔细分析并且逐步解决困难，个人层次和能力会有质的进步，一直很顺反而不一定是好事。

iNature：怎么提高自己？

尹江安：首先要有国际视野，把自己置身于国际舞台，多参加高水平的国际会议，积极与顶尖科学家交流，找自己与世界一流水平的差距。即使在低年级时，也许你不知道如何与大科学家交流，但听别人交流也是一个很好的学习过程。

iNature：怎么看待临近毕业的学生想发小文章而导师要憋大文章的现象？

尹江安：从研究生培养的角度看，发小文章，对于研究生的训练可能还不够；多一点磨练，发个大文章，对学生本身也有好处，重要的课题多花些时间也是值得的，人生不总是需要赶场；从导师的角度讲，他培养学生总是希望能出些有意义的成果，而不是只是为了让学生毕业。而且，现在科学院毕业不要求有论文，七年都可以毕业，这是一个好的改变。总之，博士生涯还是很辛苦的，早期抓紧时间出成果，后面年级高的时候才有主动权，并且每个人的步伐也不尽一致，做好自己就好了，不需要和任何人比。