2022年！虎年中国学者迎来首篇Nature
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Gasdermins 是人类体内的五个成孔蛋白 (GSDMA-GSDME) 家族，主要在皮肤、粘膜和免疫前哨细胞中表达，是炎症细胞死亡 (细胞焦亡，pyroptosis) 的关键执行者，它将免疫细胞募集到感染部位并促进保护免疫。气孔的形成是由gasdermin 裂解触发的。虽然激活 GSDMB、C、D 和 E 的蛋白酶已被确定，但 GSDMA（皮肤中的主要gasdermin ）是如何被激活的，仍然未知。化脓性链球菌，也称为 A 群链球菌 (GAS)，是一种主要的皮肤病原体，在全球范围内导致大量发病率和死亡率。
2022年2月2日，中国科学院上海巴斯德研究刘星团队在Nature 在线发表题为”Streptococcal pyrogenic exotoxin B cleaves GSDMA and triggers pyroptosis“的研究论文，该研究展示了 GAS 半胱氨酸蛋白酶 SpeB 毒力因子通过在 Gln246 后切割 GSDMA 来触发角质形成细胞焦亡，从而释放引发焦亡的活性 N 末端片段。
Gsdma1 基因缺陷削弱了小鼠对 GAS 的免疫反应，导致不受控制的细菌传播和死亡。总之，该研究发现GSDMA 既作为 GAS SpeB 的传感器和底物，又作为触发细胞焦亡的效应器，为宿主识别和控制危险微生物病原体的毒力添加了一个简单的单分子机制。
另外，2021年6月25日，中国科学院上海巴斯德研究所刘星及哈佛医学院Judy Lieberman共同通讯在Science 在线发表题为“The lysosomal Rag-Ragulator complex licenses RIPK1– and caspase-8–mediated pyroptosis by Yersinia”的研究论文，该研究筛选确定了溶酶体膜锚定的卵泡蛋白 (Flcn)-卵泡蛋白相互作用蛋白 2 (Fnip2)-Rag-Ragulator 复合物中的多个基因，这些基因是 caspase-8 所必需的，但不是 caspase-11 介导的细胞焦亡。 为响应耶尔森氏菌感染，Fas 相关死亡域 (FADD)、RIPK1 和 caspase-8 被招募到 Rag-Ragulator，导致 RIPK1 磷酸化和 caspase-8 激活。细胞焦亡激活取决于 Rag 鸟苷三磷酸酶活性和 Rag-Ragulator 的溶酶体束缚，而不是 mTORC1。因此，溶酶体代谢调节剂 Rag-Ragulator 指示对耶尔森氏菌的炎症反应（点击阅读）。GAS 会引起各种各样的急性感染，从局部化脓性感染到严重的、有时是致命的侵袭性疾病。全身性传播通常是由细菌穿透咽部的上皮屏障或受损皮肤引起的，如果控制不好，会导致血液和软组织的侵袭。GAS 的浅表定植和侵袭性感染取决于分泌的 GAS 毒力因子，其中半胱氨酸蛋白酶链球菌致热外毒素 B (SpeB) 是关键。SpeB 作为无活性酶原合成，并通过蛋白水解截短转化为成熟的催化活性酶。SpeB 有助于气体在表皮中的定位和全身传播，但其潜在机制尚不清楚。
Gasdermins 由人类中的五个旁系同源基因（GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD 和 GSDME）编码，是一个成孔蛋白家族，可作为 细胞焦亡的关键执行者。在识别出侵入性细菌或其他危险信号后，先天免疫受体组装成称为炎症小体的大型超分子复合物，可激活炎性半胱天冬酶，裂解 GSDMD 并释放 N 末端 (NT) 片段 (GSDMD-NT)。
GSDMD-NT 在细胞膜中组装，形成毛孔并引发细胞焦亡。单个gasdermins在特定的黏膜部位选择性表达，其中GSDMA主要在皮肤和上消化道的上皮细胞中表达。GSDMA 如何被激活仍然很大程度上未知，它在宿主免疫中的生理和病理作用也是如此。
该研究展示了 GAS 半胱氨酸蛋白酶 SpeB 毒力因子通过在 Gln246 后切割 GSDMA 来触发角质形成细胞焦亡，从而释放引发焦亡的活性 N 末端片段。
Gsdma1 基因缺陷削弱了小鼠对 GAS 的免疫反应，导致不受控制的细菌传播和死亡。GSDMA 既作为 GAS SpeB 的传感器和底物，又作为触发细胞焦亡的效应器，为宿主识别和控制危险微生物病原体的毒力添加了一个简单的单分子机制。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04384-4
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