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癌细胞的特点是细胞周期的激活不受控制，而 microRNA 缺乏会驱动肿瘤发生。RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RDR) 在植物中对小 RNA 介导的免疫反应至关重要，但在脊椎动物中不存在。
2022年5月26日，北京大学杜鹏团队在Cell 在线发表题为“A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency”的研究论文，该研究表明植物 RDR1 的异位表达通常可以抑制癌细胞增殖。
在许多人类原发性肿瘤中，具有 1-nt-短 3' 末端的异常 microRNA 同种型被广泛积累。具有核苷酸转移酶活性的 RDR1 可以识别和修饰有问题的带有单核苷酸的不含 AGO2 的 microRNA 双链体，以恢复其 2 nt 突出结构，最终挽救 AGO2 加载效率并提高全局 miRNA 表达以特异性抑制癌细胞周期。RDR1 的广泛抗肿瘤作用可以通过腺相关病毒递送，在体内多个异种移植肿瘤模型中可见。总之，该研究揭示了异常 microRNA 同种型在肿瘤中的广泛积累，并通过编辑和修复有缺陷的 microRNA 开发了植物 RDR1 介导的抗肿瘤策略。
细胞周期和增殖的异常激活对于肿瘤发生是必不可少的。细胞周期由正常组织中含有细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 和检查点蛋白的复合物组织良好并精确调节。上游有丝分裂信号通路的失调和细胞周期基因的直接突变导致细胞周期的计划外过度激活，最终导致肿瘤发生。尽管细胞周期抑制剂已经开发出来，但相关的毒理作用和耐药性仍然是临床应用的巨大挑战。RNA 干扰 (RNAi) 是指一种小 RNA 介导的转录后调控。小RNA主要包括微小RNA（miRNA）和小干扰RNA（siRNA）。在哺乳动物中，具有茎环结构的初级 miRNA（pri-miRNA）被 DROSHA/DGCR8 复合物切割两次，随后被 DICER（核糖核酸酶 III）蛋白切割，并产生具有 2 个 nt 3' 末端突出端的成熟 miRNA 双链体，然后被识别通过并加载到 Argonaute (AGO) 蛋白质中以形成功能性 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC)。由末端核苷酸转移酶（如 TUTases）介导的 miRNA 末端修饰已被广泛鉴定，并在 RISC 识别、miRNA 稳定、降解和靶点抑制中发挥重要作用。miRNA对于各种生理活动是必不可少的，并且已知许多miRNA靶向和抑制细胞周期基因以直接控制细胞增殖。 miRNA 失调或缺乏，例如全局 miRNA 剂量减少，已被广泛报道会导致人类癌症。然而，原发性肿瘤和癌细胞中 miRNA 亚型的普遍特征尚未得到系统表征，这对于理解不同癌症中的 miRNA 缺陷至关重要。与 miRNA 不同，siRNA 来源于由不同的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RDR) 合成的双链 RNA (dsRNA) 底物。RDR 已在几乎所有真核生物中被发现，但在进化过程中在具有基于细胞的二级免疫系统的脊椎动物中丢失。在植物中，依赖 RDR1 的 siRNA 尤其参与抗病毒免疫反应。近年来，跨物种生物工程已成功应用于基础研究和转化医学，例如来自细菌的CRISPR-Cas。因此，该研究建议在哺乳动物中进行基于植物 RDR1 的生物工程，并进一步研究其潜在的转化医学应用。在这项研究中，成功地在哺乳动物细胞中表达了来自拟南芥 (At) 和水稻 (Os) 的 RDR1 蛋白，它显著抑制了所测试的所有 10 种不同癌细胞系的细胞增殖，但未影响 5 种非癌细胞系。有趣的是，该研究发现植物 RDR1 可以全面增加不同癌细胞中 miRNA 的表达，并且 miRNA 途径对于 RDR1 靶向细胞周期基因和抑制癌细胞增殖是必不可少的。出乎意料的是，该研究发现具有 1-nt 短 3' 末端的异常 miRNA 同种型，与 AGO2 关联性较差，广泛积聚在许多不同的原发性肿瘤和癌细胞系中，但不在健康组织中。具有核苷酸转移酶活性的植物 RDR1 能够识别并用单核苷酸修饰这种不含 AGO2 的 miRNA 双链异构体，以恢复 miRNA 双链的常规 2 nt 突出结构并提高其加载到 AGO2 中的效率，最终增加全局 miRNA 表达并重新激活癌细胞中的 miRNA 通路缺陷。相比之下，核苷酸转移酶活性的丧失消除了 RDR1 对 miRNA 表达、细胞周期抑制和肿瘤生长抑制的影响。在不同的异种移植肿瘤模型中，该研究证明 RDR1 在体内显著抑制实体癌和血癌的生长。最后，通过纳米颗粒和腺相关病毒 (AAV)，该研究分别在癌细胞系和异种移植模型中实现了 RDR1 的递送。总之，该研究揭示了在各种人类原发性肿瘤中广泛存在的 1-nt-shorter miRNA 异构体的异常积累，这为了解肿瘤发生过程中全局 miRNA 剂量减少提供了见解。利用植物免疫蛋白 RDR1，该研究通过挽救癌细胞中 miRNA 的缺乏来建立广泛的抗肿瘤反应，并制定了编辑和操纵 miRNA 的策略，作为对抗癌症等人类疾病的有力武器。https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00528-1#%20
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